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Située près de la frontière Syrienne, Kilis est le point de transition entre la Région Méditerranéenne et la Région du Sud-est Anatolien. La ville et ses environs ont été habités de manière ininterrompue depuis l'Ere Néolithique - le début de la colonisation humaine et de l’agriculture. De nombreuses civilisations s’y sont installées, notamment celles des Babyloniens, des Hittites (Kilis était une ville importante de l'État Hittite en 1700 avant notre ère) et des Hurri-Mitanni. Les empires Araméen, Assyrien, Méditerranéen, Perse, Macédonien, Romain, Byzantin, Arabe Musulman (les quatre califes, les Omeyyades, les Abbassides), Seldjoukide, Mamelouk (Kolemen) et Ottoman étaient également présents à Kilis et dans ses environs. Le nom de Kilis a également été porté par une ancienne ville de Haute-Mésopotamie appelée Pellada Cyrrhus. L’endroit où se trouve aujourd'hui le centre-ville était appelée Château de Kilis (Kilis Kalesi) dans les sources Ottomanes.